HYPERBILIRUBINEMIA

Ikterus adalah warna kuning pada tubuh yang dapat terlihat di kulit, konjungtiva, dan mukosa akibat penumpukan bilirubin dalam darah. Keadaan ini dapat merupakan kondisi yang tidak membahayakan pada neonates, namun dapat juga berkembang menjadi hiperbilirubemia dan dapat berakibat fatal bagi bayi. Kejadian ikterus pada neonates cukup bulan sebesar 60% sedangkan pada neonates kurang bulan mencapai 80%.

Hperbilirubineami adalah kadar bilirubin melebihi kadar normal sehingga dapat beresiko menimbulkan kernikterus atau enselopati bilirubin. Ikterus terbagi atas dua jenis yaitu: ikterus fisiologis dan ikterus patologis. Ikterus fisiologis mempunyai cirri antara lain: peningkatan kadar bilirubin terjadi pada hari kedua atau ketiga, kadar bilirubin biasanya tidak melebihi 12mg/dl sehingga tidak memiliki kecenderungan untuk menimbulkan kernikterus.

Sebaliknya ikterus patologis mempunyai cirri antara lain: timbul pada hari pertama kelahiran, peningkatan kadar bilirubin > 5 mg/dl perhari, kadar bilirubin mencapai >12 mg/dl, ikterus menetap >14 hari. Ikterus patologis dapat disebabkan oleh proses hemolisis seperti yang dapat ditemui pada inkomatibilitas darah, defisiensi enzim G-6PD, dan juga sepsis.

Kernikterus adalah keadaan ensefalopati bilirubin yang bisanya ditemukan pada neonates akibat bilirubin indirek menembus sawar darah otak sehingga terjadi kerusakan pada otak (biasanya terjadi bila kadar bilirubin indirect > 20mg% ). Kernikterus secara klinis dicurigai bila terdapat gejala kejang, penurunan kesadaran dan gejala spstis pada extrimitas. Faktor resiko terjadinya kernikterus antara lain: berat lahir kurang 2000 gram, neonates kurang bulan, asfiksia, hipoksia, infeksi, trauma lahir, hipoglikemi, hyperkarbia dan hiperviskositas darah.

ETIOLOGI

Ikterus fisiologis terjadi akibat:

1.       Peningkatan volume sel  darah merah dengan masa hidup eritrosit yang pendek (80-90 hari)

2.        Belum matangnya fungsi hepar untuk konjugasi.

·         Peningkatan bilirubin mulai hari ke 2-3, puncak hari ke 5-7 menurun pada hari ke 10-14

·         Kadar bilirubin kurang dari 10 g/dl untuk bayi cukup bulan dan 12mg/dl untuk bayi kurang bulan.

3.       Peningkatan penghancuran sel darah merah.

·         Inkompatibilitas golongan darah atau rhesus.

·         Defek sel darah merah (G6PD) untuk memperkuat dinding sel darah merah.

·         Polisitemia.

·         Darah yang terkumpul (hematom)

·         Infeksi

4.       Penurunan konjugasi bilirubin.

·         Prematuritas

·         ASI

5.       Peningkatan reabsorbsi bilirubin dari saluran cerna.

·         ASI

·         Asfiksia

·         Keterlambatan pemberian nutrisi.

6.       Gangguan ekskresi bilirubin

·         Sepsis

·         Hepatitis neonatal

·         Kolestasis

7.       Pemberian ASI

Belum diketahui pasti penyebabnya

·         Breastfeeding jaundice

Ø  Pemberian ASI/ masukan cairan yangkurang

Ø  Timbul hari ke 3-5

Ø  Membaik dengan pemberian ASI/ nutrisi yang cukup.

·         Breasmilk jaundice

Ø  Pada usia >7 hari.

Ø  Hormon pregnandiol menghambat konjugasi.

Ø  Peningkatan sirkulasi enterohepatik.

Ikterus patologis terjadi akibat:

1.       Ikterus timbul dalam 24 jam pertama kehidupan bayi.

2.       Peningkatan kadar bilirubin total >5 mg/dl/hari.

3.       Kadar bilirubin total > 13mg/dl dalam 4 hari pertama bayi cukup bulan

4.       Kadar bilirubin direct >2 mg/dl.

5.       Ikterus nyata > 1 minggu pada NCB dan > 2 minggu pada NKB.

METABOLISME BILIRUBIN

Metabolisme bilirubin mempunyai tingkatan sebagai berikut :

1.       Produksi

Sebagian besar bilirubin terbentuk akibat degradasi hemoglobin pada system retikuloendotelia (RES). Tingkat penghancuran hemoglobin ini pada neonates lebih tinggi dari pada bayi yang lebih tua.

2.       Transportasi

Bilirubin indirect kemudian diikat oleh albumin. Sel parenkim hepar mempunyai cara yang selektif dan efektif mengambil bilirubin dari plasma. Bilirubin ditransfer melalui membrane sel kedalam hepatosi sedangkan albumin tidak. Didalam sel bilirubin akan terikat terutama pada ligandin protein Y, Glutation S-Transferase B) dan sebagian kecil pada glutation S-transferase lain dan protein Z ( Wolkoff dkk, 1978). Proses ini merupakan proses dua arah, tergantung dari konsentrasi dan afinitas albumin dalam plasma dan ligandin dalam hepatosit. Sebagian bilirubin yang masuk hepatosit dikonjugasi dan dieksresi kedalam empedu. Dengan adanya sitosol hepar, ligandin mengikat bilirubin sedangkan albumin tidak (Litowsky dkk, 1978). Pemberian fenobarbital mempertiggi konsentrasi ligandin dan member tempat pengikatan yang lebih banyak untuk bilirubin ( Wolkoff dkk, 1978).

3.       Konjugasi

Dalam sel hepar bilirubin kemudian dikonjugasi menjadi bilirubin diglokoronide walaupun ada sebagian kecil dalam bentuk monoglukoronide. Glikoronil transferse merubah bentuk monoglukoronide menjadi diglokoronide. Ada 2 enzim yang terlibat dalam sintesis bilirubin diglukoronide. Pertama adlah uridin difosfat glukoronide transferase (UDPG) : T) yang mengkatalisasi pembentukan bilirubin monoglukoronide. Sintesis dan eksresi diglukoronide terjadi di membrane kanalikulus.

4.       Ekskresi

Sesudah konjugasi bilirubin ini menjadi bilirubin direct yang larut dalam air dan diekskresi dengan cepat ke sitem empedu kemudian ke usus. Dalam usus bilirubin direct ini tidak diabsorbsi, sebagian kecil bilirubin direct dihidrolisis menjadi bilirubin bilirubin indirect dan direabsorbsi. Siklus ini disebut siklus enterohepatis.

PATOFISIOLOGI

Metabolisme bilirubin yang dihasilkan oleh neonates 75-85 % berasal dari heme yang merupakan hasil pemecahan hemoglobin. Metabolisme  bilirubin berawal dari sistem retikuloendotial hati dan limfa pada saat sel darah merah yang sudah tua atau abnormal hendak dimusnahkan dari sirkulasi. Enzim yang berperan utntuk menghasilkan bilirubin dabn carbon monoksidida adalah enzim mikrosomal heme oxigenase dan biliverdin reduktase. Bilirubin yang dihasilkan adalah dalam bentuk belum terkonjugasi atau disebut juga bilirubin indirect. Bilirubin ini kemudian dikeluarkan kedalam plasma.

Pada derajat keasaaman yang normal, bilirubin ini sukar sekali larut dalam air sehingga harus berikatan dengan albumin sebagai protein pengangkut. Bilirubin yang berikatan dengan albumin selanjutnya akan dibawa kehati dan masuk ke hati secara difusi. Dalam sel hati, bilirubin berikatan dengan protein Y dan Z. Konjugasi terjadi di reticulum endoplasma sel hati dibantu oleh enzim glukoronil transferase dan asam glukoronat. Pada tahap ini bilirubin berubah menjadi bilirubin yang terkonjugasi atau disebut juga bilirubindirect. Bilirubin ini kemudian diekskresi ke saluran empedu untukselanjtnya dikeluarkan ke usus halus.

Bilirubin terkonjugasi tidak direabsorbsi di usus halus. Namun diusus besar sebelumnya bilirubin ini diubah kembali menjadi bilirubin tidak terkonjugasi dan asam glukonaronat dengan bantuan enzim beta glukoronidase. Keadaan ini disebut sebagai sirkulasi enterohepatik.

Keadaan-keadaan tertentu dapat mempengaruhi proses metabolism diatas. Jika proses tersebut terganggu, maka terjadilah hiperbilirubinemia. Secara garis besar keadaan tersebut adalah kondisi-kondisi yang dapat menyebabkan produksi bilirubin berlebihan (inkompatibilitas resus, anemia hemolitik), defisiensi enzim, obstruksi saluran empedu, infeksi dan lain-lain. Bilirubin yang tinggi ini kemudian menempati ruang-ruang didalam tubuh, misalnya kulit.

Hyperbilirubinemia dapat terjadi melalui tiga cara yaitu : melalui hemolisis sel darah merah, penyakit hati yang mempengaruhi metabolism dan pengeluaran empedu, dan kondisi yang menyebabkan penyempitan saluran empedu.

PEMERIKSAAN PENUNJANG

Anak

Kadar bilirubin indirect + kadar albumin (+ 3 ml).

1.       Pemeriksaan DPL

2.       Golongan darah (1 ml)

3.       Coombs test

4.       Kadar G6PD (3ml darah sitrat)

5.       Biakan darah bila perlu.

Ayah

Golongan darah ( ABO, Rh dan golongan darah )

PENATALAKSANAAN

1.       Pemberian ASI

·         Penghentian ASI tidak diindikasikan

·         ASI lebih sering diberikan

·         ASI dihentikan untuk diagnosis atau bila ada resiko terjadinya transfusi tukar.

2.       Fototerapi

·         Mencegah agar kadar blirubin tidak meningkat sampai tingkat yang memerlukan tindakan transfusi tukar.

·         Indikasi (table 1 dan table 2).

Tabel 1. Pilihan tindakan fototerapi berdasarkan usia dan kadar bilirubin.

Usia	Kadar bilirubin total (dalam mg.dL)
	Pertimbangan fototerapi	Fototerapi
< 24 25-48 49-72 >72	- > 12 > 15 > 17	- > 15 > 18 > 20

Tabel 2. Pilihan tindakan pada inkompatibilitas golongan darah berdasarkan usia dan kadar bilirubin.

Usia (jam)	Bilirubin total (mg/dL)	Tindakan
< 12 <18 <24 < 24	< 10 >10 < 12 >12 < 14 >14 >15	Observasi Fototerapi Observasi Fototerapi Observasi Fototerapi Fototerapi

Perwatan rutin selama fototerapi :

1.       Cairan : masukan cairan ditingkatkan 30%

2.       Rawat bayi tanpa pakaian

3.       Tutup mata bayi + perawatan mata dengan saline

4.       Turunkan temperature incubator 1 OC di bawah temperature yang direkomendasikan.

5.       Jaga agra kulit tetap bersih dan kering.

6.       Jangan gunakan krim atau lotion karena resiko kulit terbakar.

7.       Pantau : BB setiap hari, temperature kulit setiap 2-4 jam, status hidrasi dan tingkat ikterus.

TRANFUSI  TUKAR

Penggantian darah sirkulasi neonatus dengan darah dari donor dengan cara mengeluarkan darah neonatus dan memasukkan darah donor secara berulang dan bergantian melalui suatu prosedur jumlah darah yang diganti sama dengan yang dikeluarkan.

Tujuan transfusi tukar:

1.       Menurunkan kadar bilirubin indirect

2.       Mengganti eritrocit yang dapat dihemolisis

3.       Membuang antibody yang menyebabkan hemolisis

4.       Mengoreksi anemia.

Tabel 3. Rekomendasi tradisional untuk transfusi tukar

Berat badan 2500 gram	Kadar bilirubin (mg/dL)
Resiko standar Resiko tinggi	20 18

Kriteria resiko :

1.       Skor apgar 5 menit : 3

2.       PaO2 < 40 mmHg selama < 2 jam.

3.       pH < 7, 15 selama > 1 jam.

4.       Temperatur rectal < 35 derajat celcius selama 4 jam.

5.       Ilai protein total serum < 4 mg/dl

6.       Kadar albumin serum < 2,5 gm/ dl.

7.       Hemolisis.

8.       Perburukan klinis.

Tabel 4. Rekomendasi terbaru untuk transfusi tukar

Bayi cukup bulan	Kadar bilirubin (mg/dL)
Tidak ada hemolisis atau bayi sehat Kemungkinan hemolisis atau bayi sakit	25-29 17-23

TRANFUSI TUKAR PADA NEONATUS

Indikasi

1.       Bilirubin indirect > 20mg/dl + albumin serum < 3,5 g/dl

2.       Incompatibilitas golongan darah / Rh

3.       Sepsis

4.       Def G6PD

5.       AIHA (Autoimun hemolityc animea )

6.       Peningkatan bilirubin indirect yang cepat pada hari-hari pertama ( 0,3-1,0 mg/dl/jam).

7.       Animea berat

8.       Hb tali pusat < 14 g/dl + Combs test (+).

Alat-alat

1.       Semprit dengan 3 cabang (3 way syringe)

2.       Semprit 5 ml atau 10ml (2 buah) untuk glukonas calc 10% dan heparin a 1000 U dalam 250 ml NaCl 0,9 %)

3.       Kateter polyethylene kecil (15-20).

4.       Nier bekken (2 buah), botol kosong.

5.       Alat vena seksi

6.       Set infuse 2 buah

7.       O2 (alat-alat resusitasi)

Cara melakukan transfusi tukar

1.       Lambung anak harus kosong (puasa 3.4 jam)

2.       Lakukan tindakan

3.       Observasi tanda vital

4.       Hindari hipotermia

5.       Potong rata dada perut

6.       Masukkan kateter kedalam v. umbilikalis kemudain fiksasi, ambil darah 20 ml untuk pemeriksaan lab.

7.       Periksa tinggi tekanan v. umbilikalis.

8.       Keluarkan darah 20ml, kemudian masukkan 20 ml darah pengganti, jumlah darah yang dikeluarkan 190 cc/kgBB, jumlah darah yang dimasukkan 170 cc/kgBB.

9.       Semprit harus dibilas dengan heparin encer (2ml heparin 1000 U dalam 250 ml NaCl 0,9 %).

10.   Bila kateter dengan 1 ml heparin encer atau masukkan gluconas xalc 10% 1,5 ml.

Perawatan bayi setelah transfusi tukar

1.       V.umbilikalis dikompres dengan NaCL 0,9 % kateter dapat ditingalkan untuk sementara.

2.       Antibiotika

3.       Kadar Hb+kadar bilirubin / 12 jam